15. Ядерные рецепторы
Ядерные рецепторы – это рецепторы, расположенные внутри клетки. Эти рецепторы находятся либо в цитоплазме (тип I), либо в ядре (тип II) клетки. Примеры включают: эстроген, глюкокортикоиды, гормон щитовидной железы T3 или витамины D и A. Стимуляция рецептора любого внутриклеточного рецептора в первую очередь приводит к изменению транскрипции гена.
- Тип I • внутриклеточные рецепторы, расположенные в цитоплазме клетки.Эти рецепторы перемещаются в ядро после стимуляции агонистом.
- о Примеры андрогенные [AR], глюкокортикоидные [GRa], минералокортикоидные [MR] и рецепторы прогестерона [PR].
- Примеры • пролифераторы пероксидсом [PPAR a,β,g, sigma], ретиноевая кислота [RAR a,β,g], рецепторы щитовидной железы [TR a,β].
Ядерные рецепторы • подтип (тип II) внутриклеточных рецепторов, непосредственно изменяющих транскрипцию генов. Ядерные рецепторы [NR] представляют собой надсемейство транскрипционных факторов. Они модулируются и связываются небольшими липофильными молекулами (частичными или смешанными агонистами) с низким сродством. Некоторые NR на данный момент не имеют известного лиганда и поэтому известны как Сиротские рецепторы.
Структура • мономерные белки со сходной общей структурой
- N-концевой домен • Функция активации 1 Сайт [AF1] связывает другие факторы транскрипции, чтобы модифицировать связывание или активность самого рецептора. Эти факторы транскрипции специфичны для данной клетки.
- Центральный домен • Именно в этом домене происходит распознавание ДНК и связывание элементов ответа на гормоны [HREs]. Домен состоит из двух цинковых пальцев (богатые цистеином/гистидином петли в аминокислотной цепи, которые удерживаются в определенной конформации ионами цинка).
- o HREs • часть гена, регулируемая NR, которая также приводит к димеризации рецептора.
Существует ряд ядерных рецепторов, которые выполняют широкий спектр физиологических функций. Эти рецепторы и их результирующие функции будут обсуждаться на протяжении всей учебной программы.
Ядерные рецепторы I типа
- Рецепторы андрогенов [AR] Эндогенные агонисты AR включают тестостерон и дигидротестостерон [DHT]. Эти лиганды связывают AR в цитозоле клетки, а затем перемещаются в ядро, чтобы изменить транскрипцию, что приводит к синтезу белка, росту клеток, образованию гонад, развитию вторичных половых признаков и т. д.
- Глюкокортикоидные рецепторы [GR] Кортизол является одной из наиболее распространенных фармацевтических мишеней в качестве эндогенного агониста GR.Кортизол и другие глюкокортикоидные гормоны являются гормонами стресса, необходимыми для поддержания гомеостаза ряда физиологических процессов, таких как метаболизм, иммунная функция, рост скелета, сердечно-сосудистая функция, репродукция и познание. При связывании агонисты ГР могут приводить либо к активации, либо к подавлению транскрипции (в зависимости от конкретной изоформы). Для получения более подробной информации см. ссылку ниже: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4084612/
- Рецепторы прогестерона [PR] При связывании PR в цитозоле прогестерон приводит к активации транскрипции, влияющей на ряд биологических процессов, включая менструальный цикл.
Ядерные рецепторы типа II
- Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом Альфа-рецепторы [ППАР]. При стимуляции эти рецепторы приводят к увеличению липопротеинлипазы (фермента, который катализирует расщепление липопротеинов), что приводит к снижению выработки печеночных триглицеридов [ТГ]. Фибраты, класс препаратов, нацеленных на эти рецепторы, являются агонистами PPARa.
Их основное действие заключается в снижении уровня ТГ в крови, однако они также способствуют увеличению ЛПВП («хороший жир»), снижению ЛПНП («плохой жир»), улучшая липидный профиль пациента и обеспечивая улучшенную сердечно-сосудистую защиту.
RXR • Рецептор ретиноида X
ППРЕ • Элемент реакции пролиферации пероксисом
- Рецепторы гормонов щитовидной железы [THR a,ß] При стимуляции эти рецепторы играют роль в скорости метаболизма, развитии нервной системы и метаболизме холестерина. Гипотиреоз, снижение стимуляции TR, приводит к замедлению обмена веществ и проявляется общей усталостью и вялостью, увеличением веса, замедлением сердечного ритма, чувством холода и многим другим. И наоборот, гипертиреоз увеличивает стимуляцию TR, приводит к усилению метаболизма и проявляется в виде потери веса, учащения пульса, ощущения жара и т. д. Опосредованная ядерным рецептором регуляция транскрипции может модулироваться несколькими сигнальными путями; это отличный пример конвергенция . Конвергенция — это когда несколько путей приводят к одному и тому же эффекту, а в случае ядерных рецепторов эффектом является транскрипция. Эти пути могут быть инициированы как внешними, так и внутренними сигналами, включающими GPCR, ионные каналы, TRK, а также некоторые другие рецепторы.
Обзор типов рецепторов
Рецепторы, связанные с ферментами Рецепторы, связанные с G-белком Лиганд-управляемые ионные каналы Внутриклеточные рецепторы Расположение клеточная мембрана клеточная мембрана клеточная мембрана цитоплазма или ядро Эффектор протеинкиназы канал или фермент ионный канал транскрипция генов Связь непосредственный 
Гормоны связываются с димером рецептора, что приводит к активации.
Лицензия
Принципы фармакологии. Учебное пособие под редакцией доктора Эсама Эль-Факахани и Бекки Мерки, MEd распространяется под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, если не указано иное.
- Руководства и учебные пособия
- |Справочник прессы
- |Контакт
